Junto con el agua potable y los antibióticos, las vacunas son uno de los avances tecnológicos en salud más importantes de la historia de la humanidad. Se trata de una tecnología que apenas tiene 200 años, pero que ha ido evolucionando en métodos cada vez más eficaces para protegernos de enfermedades que antes resultaban en una muerte prácticamente segura. Este año, el Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2023 ha distinguido al último de estos avances: las investigaciones que han permitido la vacunación mediante ARN mensajero.
Una historia de más de 30 años
El año 1982, Katalin Karikó obtenía su doctorado en bioquímica en el Centro de Investigación Biológica de Szeged. Era una investigadora brillante, que desde su infancia había destacado en ciencia y se había llevado premios en biología. Con el doctorado, Katalin por fin llegaba a la cúspide en sus estudios, un título que le permitiría seguir investigando en Szeged. Sin embargo, la vida tenía otros planes, y en 1985, tras lo que debió ser un infierno burocrático, el laboratorio donde se encontraba se quedó sin financiación. Afortunadamente consiguió un puesto en otra universidad, una que le permitiría dar clases y seguir desarrollando su carrera.
El único problema con el puesto es que se encontraba a más de 7000 kilómetros de lo que había sido su casa. Por tanto, la oportunidad no estaba exenta de sacrificios, ya que significaba dejarlo todo atrás. Tanto ella, como su marido y su hija de 2 años emigraron desde la pequeña ciudad húngara hasta Filadelfia, en los Estados Unidos.
Allí comenzó a explorar una molécula que mostraba unas propiedades asombrosas; el ARN mensajero o ARNm. El ARNm es el mecanismo que utilizan la células para enviar la información desde su núcleo a otras zonas del interior celular e indicar, así, qué proteínas han de fabricar para mantenerse vivas y sanas. Ahora bien, lo realmente interesante de este proceso es que, editando el ARNm se puede “dar el cambiazo” en la información y conseguir que la célula cree prácticamente cualquier proteína.
Katalin soñaba con los usos terapéuticos del ARN mensajero. Era una tecnología con muchísimo potencial en diversos campos de la medicina, desde la creación de tratamientos para el cáncer hasta enfermedades genéticas. Por ello, en 1990 pidió su primer proyecto para investigar en terapias génicas basadas en el ARNm. A pesar del increíble potencial que Katalin vislumbraba, el panel de evaluadores que concedía la financiación no parecía tener interés en algo tan novedoso, por lo que fue rechazada en la mayoría de las convocatorias.
Los escasos resultados hicieron que, en 1995, tras 10 años trabajando en la universidad, todavía no pudiese optar a una plaza como profesora a tiempo completo. Por ello, la propia universidad la degradó y tuvo que volver a trabajar de investigadora postdoctoral sin laboratorio propio, un golpe que, gracias a sus ganas de seguir adelante, pudo encajar. La persistencia acabó dando sus frutos, y en 1997 conoció a Drew Weissman, el otro galardonado. Ambos conocían la importancia del ARNm y se dieron cuenta de cómo el desarrollo de la tecnología podría llegar a revolucionar el mundo de la medicina.
El ARN y las vacunas
Todas las vacunas funcionan gracias al sistema inmunológico. Este sistema puede reconocer a las sustancias que son externas al organismo, marcarlas como “peligrosas” y eliminarlas. De esta manera, el cuerpo puede guardar en su “memoria” a los patógenos que vayan entrando y eliminarlos más fácilmente la siguiente vez que ataquen.
Para tratar de minimizar la infección anterior, pero aun así, inmunizarse, las primeras vacunas que fueron creadas empleaban microorganismos que se encontraban atenuados. Esta tecnología es simple, pero efectiva, por lo que se sigue empleando para ciertas enfermedades. Ahora bien, en la búsqueda de tratar de aumentar la seguridad, poco a poco se fueron desarrollando nuevas vacunas que, en vez de utilizar el microorganismo completo, empleaban únicamente algunas partes de él. Así, las posibilidades de reacciones adversas disminuyen notablemente, aunque puede requerir de varias dosis de recuerdo porque su efectividad no es tan elevada.
Vuelta al laboratorio
En 1997, Karikó seguía estudiando el ARNm. Como ya se sabía de hacía tiempo, esta molécula está formada por nucleótidos, que se unen como eslabones de una cadena larguísima. Según el orden de estos eslabones, las instrucciones que le podían dar a las células eran unas u otras. Ahora bien, había un problema. A pesar de darles las instrucciones, las células parecía que no hacían caso. Faltaba una pieza en el puzle que impedía que las investigaciones siguiesen avanzando. Y la descubrió gracias a dos cerebros. El suyo propio y el de una rata.
Empleando una pequeñísima partícula de grasa con carga eléctrica denominada lipofectina, Katalin pudo transportar una molécula de ARNm modificada al cerebro de una rata. La modificación que había incluido era una cola poli-A, es decir, al final de la cadena de ARNm había añadido cientos de repeticiones de un nucleótido: Adenina. Así, consiguió producir luciferasa en el cerebro de la rata, una enzima presente en las luciérnagas que brilla al juntarse con luciferina. Este experimento resultó revelador: el brillo mostraba que la tecnología tenía futuro.
Al cambiar las instrucciones de la luciferasa por otras moléculas, tanto Weissman como Karikó observaron que el sistema inmunológico las podía detectar y acabar provocando una reacción similar a la vacunación. Sin embargo, emplear el ARNm como terapia no era tan sencillo. El ARNm es muy vulnerable y el propio cuerpo lo detecta como algo extraño. Por tanto, lo destruye antes de que entre en ninguna célula. Además, esta reacción viene acompañada por una inflamación de la zona, lo que es un gran inconveniente a la hora de trasladarlo a la clínica. Llegados a este punto la tecnología había madurado y, gracias a la creación una compañía y la venta de patentes, disponían de nuevos medios para seguir estudiando.
El estudio que llevó al Nobel
La clave se encontraba en evitar la inflamación, por ello, en el laboratorio probaron a modificar levemente la estructura química de los eslabones de la cadena de ARNm. Estos eslabones, Adenina, Citosina, Guanina y Uracilo pueden contener grupos químicos, como el metilo, que no cambian mucho sus propiedades, pero sí su estructura. De esta forma, el sistema inmunológico fue incapaz de reconocer exactamente qué era el cuerpo extraño y lo dejaba pasar hasta la zona de actuación. Así, consiguieron eliminar los problemas de inflamación y la tecnología ya estaba lista para pasar a la acción.
La prueba de fuego vino durante la pandemia causada por el virus del SARS-COV-2, que provoca la enfermedad conocida como COVID-19. Ahí, las grandes compañías biotecnológicas escalaron el proceso y emplearon esta tecnología de vacunación que llevaba 30 años desarrollándose para fabricar vacunas de forma masiva que permitiesen inmunizar a gran parte de la población mundial. El resultado es historia viva. Muestra como un descubrimiento científico puede cambiar el mundo y cómo la inversión en investigación básica a largo plazo es vital para el avance de la sociedad.
Además, la historia de Katalin muestra una verdad incómoda. El sistema académico es una maquinaria brutal que puede llegar a acabar con las carreras de las personas más brillantes. Afortunadamente, en el caso de Katalin, la perseverancia dio sus frutos y pudo seguir investigando. Este hecho, con un esfuerzo hercúleo, se ha materializado en el Nobel de Medicina o Fisiología de 2023, así como más de 100 premios durante toda su carrera.
