En la molécula del ADN de nuestras células están escritas las instrucciones para crear un cuerpo humano. Todas las piezas clave para el metabolismo celular y para dirigir las funciones del organismo están codificadas por una cadena de nucleótidos con 4 eslabones: Adenina, Citosina, Guanina y Timina.
La cadena no es exactamente igual en todas las personas, ya que presenta pequeños cambios denominados mutaciones que aportan variabilidad, es decir, permiten que todos los miembros de una misma especie sean únicos.
Ahora bien, las mutaciones no son los únicos cambios que sufre el ADN. Para lograr una adaptación a un entorno cambiante, se necesita un nivel superior de organización que permita regular cuándo y cómo se leen y se traducen algunos genes. Esta regulación es posible gracias a la epigenética, es decir, cambios en moléculas relacionadas con el ADN pero que no son mutaciones. Por tanto, los cambios epigenéticos no varían el orden de la secuencia de ADN.
Para entenderlo, volvamos un momento al principio e imaginemos que el ADN es, literalmente, un libro de instrucciones. Todos los humanos tenemos el mismo libro, pero de distintas ediciones. Es decir, los libros tienen cambios menores en las palabras. Por ejemplo, algunos, en el capítulo de crear el ojo, tienen escrito “ojos marrones” y otros “ojos azules”, en otros casos está la altura, el color de piel o el tipo de pelo. Todos estos cambios son mutaciones. Algunas, dependiendo de la palabra que cambien, pueden ser perjudiciales y producir las conocidas como enfermedades genéticas.
Pero este libro podemos modificarlo de otras maneras. Podemos subrayar ciertas palabras para resaltarlas, puede que se ensucien algunas páginas y dificultemos su lectura, o incluso podemos, directamente, doblar ciertas páginas para que no se puedan leer. En ningún caso hemos cambiado ninguna palabra del libro, pero ahora su lectura es distinta. Pues esto mismo es lo que sucede con los cambios epigenéticos que suceden en nuestro genoma. Y también pueden afectar a nuestra salud.
Por qué existe la epigenética
Nuestro cuerpo es un conjunto de billones células que se dividen en órganos y tejidos distintos, cada uno con una función. Todas y cada una de estas células tienen las mismas instrucciones en su ADN, pero las interpretan de forma distinta gracias a la epigenética.
Las neuronas, por ejemplo, únicamente tienen activos los genes necesarios para realizar las funciones de neurona, las células cardíacas, en cambio, tienen otro conjunto de genes activos.
Estas diferencias son posibles gracias a modificaciones químicas en los nucleótidos, en algunas de las proteínas que acompañan al ADN y gracias a moléculas conocidas como microARN.
La epigenética es necesaria en los seres vivos con altos niveles de organización para poder especializar las células. Aunque su función no queda únicamente aquí. Ciertos estímulos del ambiente también pueden producir cambios epigenéticos en las células, y activar o desactivar ciertos genes a lo largo del tiempo.
Por este motivo, los hermanos gemelos univitelinos empiezan siendo prácticamente idénticos y se van diferenciando con la edad. Según se acumulan cambios epigenéticos, así como de otros tipos, podremos distinguir con claridad a las personas que antes eran como dos gotas de agua.
En las últimas décadas se ha observado que, al igual que las mutaciones, algunos cambios epigenéticos se pueden transmitir a la descendencia. Esto es interesante porque la alteración de la epigenética también puede predisponer a padecer ciertas enfermedades, como las enfermedades autoinmunes o el cáncer.
Sin embargo, una de las ventajas de la epigenética es que, al contrario que las mutaciones, son cambios reversibles, por lo que se pueden diseñar medicamentos para tratar los trastornos producidos por cambios epigenéticos.
La metilación del ADN
Como hemos nombrado anteriormente, los cambios más habituales son la metilación del ADN, la modificación de las histonas y los microARN. En el ADN, la adición de un grupo metilo a los nucleótidos adenina y citosina los transforma en metiladenina y metilcitosina. La más habitual en las células de mamíferos es la metilcitosina, que se encuentra situada en regiones denominadas “islas CpG”.
Estas islas son zonas del ADN que tienen muchas veces la secuencia CG (una citosina seguida por una guanina). Cuando las citosinas de estas islas están metiladas normalmente el gen se inactiva, por lo que sirve para regular la actividad genética
Se estima que, en las células somáticas, es decir, todas las que no producen óvulos ni espermatozoides, al menos el 75% de las citosinas de las islas CpG están metiladas. Por tanto, la mayor parte de la maquinaria genética está parada, y sólo está activo lo que necesita realmente la célula en ese momento. Si necesita activar o desactivar genes, la célula cuenta con enzimas denominadas metiltransferasa, capaces de metilar el ADN, y demetilasas, que quitan el grupo metilo y, por tanto, activan la producción del gen.
Sin embargo, la metilación de las citosinas conlleva un riesgo para la integridad del ADN. Los rayos ultravioleta pueden arrancar el grupo metilo, cambiar la estructura de la citosina y transformarla en una timina. Esto resulta que el cambio epigenético se transforme en una mutación y puedan activarse genes que deberían estar activados, lo que puede derivar en una reproducción incontrolada de las células, uno de los primeros pasos del cáncer.
Por el contrario, en ciertos tumores se ha observado que la desregulación en la metilación del ADN pueden provocar la activación o inactivación incontrolada de algunos genes. Por ello, algunas de las nuevas terapias oncológicas en desarrollo tienen como dianas estos mecanismos.
Los cambios epigenéticos en otros lugares
Las histonas son las proteínas que acompañan el ADN. Aunque muchas veces se muestre el ADN en forma de doble hélice estirada, dentro de la célula el ADN está más organizado. Cada aproximadamente 150 nucleótidos o “letras”, el ADN se le da dos vueltas al nucleosoma, una estructura formada por 8 de estas proteínas. A este nivel de organización se le denomina normalmente “collar de cuentas” por su parecido.
Estas histonas también pueden modificarse químicamente. Al igual que el ADN, pueden metilarse, pero también se les pueden añadir otros grupos químicos como acetilos, fosforilos, e incluso proteínas pequeñas como ubiquitina o SUMO. Estos cambios químicos facilitan o impiden la lectura del ADN, y permiten a la célula regular la expresión génica.
Y finalmente, otro de los mecanismos más estudiados son los microRNA, pequeñas moléculas de ARN (de unos 22 nucleótidos de longitud) que impiden que los genes ya transcritos se traduzcan a proteínas. Cuando una célula quiere producir una proteína, tiene que leer el libro del ADN, pero este libro ha de estar a salvo en todo momento, por lo que nunca sale del núcleo.
Los mensajes se envían transcribiendo parte del libro a ARN mensajero, y esa molécula es la que se dirigirá a los ribosomas, que producirán la proteína. Los microARN interceptan estos mensajes uniéndose a ellos e impiden que lleguen a su destino, por lo que disminuyen la producción de la proteína. Están muy conservados en especies distintas, y en los seres humanos son de especial interés para el correcto funcionamiento del sistema inmunológico.
Epigenética en salud
Actualmente hay muchos estudios en marcha para tratar curar enfermedades causadas por trastornos epigenéticos. El síndrome del cromosoma X frágil, la enfermedad de Huntington, el Alzheimer o el Parkinson son solo algunos ejemplos de enfermedades pueden tener un origen epigenético. Además, hay estudios que asocian la epigenética con la predisposición a adicción a sustancias peligrosas como la heroína.
En estos casos, la adicción se suele atribuir al entorno, pero muchos expertos aseguran que, como los cambios epigenéticos pueden ser resultado de la adaptación al entorno, esta relación podría ser mucho más compleja.
Gracias a estos campos de investigación se puede plantear la creación de nuevas estrategias para reactivar genes perdidos en ciertas enfermedades o que desactiven los perjudiciales para el paciente. En la actualidad ya existen tratamientos aprobados que se basan en epigenética para tratar desde cánceres hasta enfermedades metabólicas, y hay otros muchos en desarrollo.
Sin embargo, todavía queda mucho por descubrir en los mecanismos epigenéticos. Por ello los investigadores seguirán poniendo todo su empeño en averiguar los secretos de este tipo de genética que va más allá del ADN.
